لوسمی مزمن میلوئیدی ( Chronic Myeloid Leukemia) به اختصار ( CML) ، یک اختلال بدخیم کلونال از سلول‌های بنیادی خون ساز پر توان است که منجر به افزایش سلول‌های رده میلوئید، اریتروئید و مگاکاریوسیت در خون و هیپرپلازی میلوئید در مغز استخوان شده و از انواع رایج سرطان خون میباشد. . CML با یک ناهنجاری سیتوژنتیک شناخته‌شده به عنوان کروموزوم فیلادلفیا (Ph)، در ارتباط است. این کروموزوم که یک کروموزوم ۲۲ کوتاه شده است، ناشی از یک جابه جایی متقابل (۹؛ ۲۲)(q۳۴؛ ۱۱)t است که منجر به ادغام ناحیه ´۳ پروتوآنکوژن ABL1 (۹ q۳۴) با ناحیه´ ۵ از ژن BCR (نقطه شکست) روی کروموزوم ۲۲ q۱۱ را می‌دهد. کروموزوم فیلادلفیا اولین ناهنجاری کروموزومی بود که با یک بیماری انسانی خاص با منشا بدخیم مرتبط بود. رونوشت های BCR ABL1 با اندازه های مختلف ،بسته به نقطه شکست در ژن BCR ایجاد می شوند که پروتئین‌های حاصل از همگی آنها دارای وزن مولکولی و فعالیت بالای تیروزین کینازی با شدت‌های متفاوت هستند. تا به امروز سه رونوشت BCR ABL1 با طول‌های مختلف حاصل از 3 نقطه شکست در ژن BCR شناسایی شده‌اند:
major (M – BCR) , minor ( m- BCR ) and micro ( µ- BCR )
بیش از ۹۵ % از بیماران CML مثبت دارای نقطه شکست در ناحیه M – BCR هستند. دو نقطه شکست عمده پس از ۱۳ امین اگزون که منجر به ادغام b2a2 (e13a2) یا پس از ۱۴ امین اگزون که منجر به ادغام b3a2 (e14a2)می‌شود، یافت می‌شود. هر دو mRNA های ادغام شده به پروتئینP 210BCR-ABL ترجمه می‌شوند. پروتئین P 210، پروتئینی با وزن 120 کیلودالتون می باشد که از شایع ترین پرنئین ها در ایجاد انواع مختلفی از لوکمی ها می باشد. اندازه گیری رونوشت این پروتئبن در ارزیابی میزان پاسخ سلول ها به شیمی درمانی نیز بیار کاربرد دارد. سایر اتصالات کدگذاری شده برای P 210BCR-ABL نادر هستند که در برخی از گونه های نادر سرطان خون مشاهده می شود..
نقطه شکست در ناحیه m – BCR منجر به اتصال e1a2 می‌شود که به پروتئین p 190BCR-ABL با وزن 190 کیلو دالتون ترجمه می‌شود. برخی از لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) توسط این پروتئین القا می‌شوند.
سومین پروتئین موتانت P 230BCR-ABL با وزن 230 کیلودالتون می باشد که توالی آن شامل بیش از ۹۰ % توالی P160BCR-ABL است زیرا نقطه شکست در انتهای ´۳ ژن BCR در ناحیه µ- BCR واقع شده‌است و رونوشت آن شامل یک اتصال e19a2 است. P 230BCR-ABL در آیجاد اختلال در فرایند تکامل سلول های نوتروفیل ها در بیماران CML دخالت دارد.
شکل زیر به وضوح نواحی شکست ژنی BCR و ABL1 و ایجاد رونوشت های Major ، Micro و Minor را نشان می دهد.
رونوشت BCR-ABL را می‌توان با استفاده از چندین روش مولکولی مختلف مثل ساترن بلات، FISH و واکنش زنجیره ای پلی مراز (RT-PCR) شناسایی کرد. به دلیل سادگی، سرعت و حساسیت، روش RT-PCR یکی از رایج ترین تکنیک های مورد استفاده برای اندازه گیری رونوشت BCR-ABL1 است. با توجه به اینترون های طولانی که در آن شکست DNA رخ می دهد، یک PCR ساده با استفاده از DNA ژنومی دشوار است . همچنین درست است که شناسایی نوع رونوشت برای تشخیص بیماری ضروری نیست، لیکن امکان تعیین پاسخ های شدید مولکولی و پیگیری میزان پاسخ بدن بیمار به درمان را فراهم می کند.
منابع:
Liegel J, et al. Use of Sorafenib for relapse post-transplant in FLT3/ITD+ acute myelogenous leukemia: maturation induction and cytotoxic effect. Haematologica. 2014 Jul 11
Höglund M1, et al. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol. 2015 Apr;94 Suppl 2:S241-7.
S. Salesse, C.M. Verfaillie, BCR/ABL 1: from molecular mechanisms of leukaemia induction to treatment of chronic myelogenous leukaemia, Oncogene, 21 (2002), pp. 8547–85597.
Hughes TP, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferonaplus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;349:1423–32
